人肽 LL37 與 α-突觸核蛋白的毒性低聚物結(jié)合、阻斷其傳播并防止其神經(jīng)毒性的示意圖。圖片來(lái)源：Irantzu Pallarès，IBB-UAB

UAB 和 UniZar 的研究人員已經(jīng)確定了一種在大腦中發(fā)現(xiàn)的人類肽，它可以阻斷與帕金森病相關(guān)的 α-突觸核蛋白聚集體并防止其神經(jīng)毒性。這項(xiàng)發(fā)表在《自然通訊》上的研究表明，這可能是生物體對(duì)抗聚集的自然機(jī)制之一。這一發(fā)現(xiàn)可能有助于為帕金森病和其他突觸核蛋白病理開(kāi)發(fā)新的治療和診斷策略。

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專門合成多巴胺（大腦的主要神經(jīng)遞質(zhì)之一）的神經(jīng)元的死亡會(huì)降低帕金森病患者的運(yùn)動(dòng)和認(rèn)知能力。這些神經(jīng)元的損失與α-突觸核蛋白聚集有關(guān)。最近的研究表明，寡聚體是這種蛋白質(zhì)的初始聚集體，是 α-突觸核蛋白最具致病性的形式，是導(dǎo)致疾病在大腦中傳播的原因。

因此，對(duì)抗這種疾病的更有希望的方法之一在于中和這些寡聚體，從而減緩病理進(jìn)展。然而，這些聚集體不呈現(xiàn)明確的結(jié)構(gòu)并且它們本質(zhì)上是暫時(shí)的，這一事實(shí)使得識(shí)別具有足夠強(qiáng)度結(jié)合以探索任何臨床應(yīng)用的分子變得極其困難。

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巴塞羅那自治大學(xué) (UAB) 的生物技術(shù)和生物醫(yī)學(xué)研究所 (IBB) 和薩拉戈薩大學(xué) (UniZar) 的生物計(jì)算與系統(tǒng)綜合研究所 (BIFI) 的研究人員之間的科學(xué)合作現(xiàn)在已經(jīng)能夠鑒定一種與 α-突觸核蛋白寡聚體強(qiáng)烈且特異性結(jié)合的人類內(nèi)源性肽，從而避免它們的聚集并阻斷它們的神經(jīng)毒性，這兩個(gè)過(guò)程與帕金森病的神經(jīng)退行性衰退密切相關(guān)。該肽的鑒定和研究稱為 LL-37，最近發(fā)表在Nature Communications上。

“LL-37以選擇性方式與有毒的α-突觸核蛋白寡聚體相互作用，其強(qiáng)度優(yōu)于先前描述的任何肽，相當(dāng)于抗體表現(xiàn)出的強(qiáng)度。研究人員指出，它在非常低的濃度下抑制聚集并保護(hù)神經(jīng)元細(xì)胞免受損害。

他們補(bǔ)充說(shuō)，“LL-37 天然存在于人類有機(jī)體中，包括大腦和腸道，在帕金森病中發(fā)生 α-突觸核蛋白聚集的器官。這表明 LL-37 的活性可能對(duì)身體自身開(kāi)發(fā)的一種機(jī)制做出反應(yīng)，作為自然對(duì)抗這種疾病的一種手段。”

受到這一想法的鼓舞，研究人員現(xiàn)在想要研究如何調(diào)節(jié)其表達(dá)，以及這種策略是否可以成為一種有可能影響疾病進(jìn)程的安全療法。IBB 研究員兼該研究協(xié)調(diào)員 Salvador Ventura 表示：“帕金森病的治療方法可能已經(jīng)存在于我們的內(nèi)部，并且只需要正確激活即可。”

LL-37 的鑒定是在分析致病性寡聚體的結(jié)構(gòu)和特征的研究框架下進(jìn)行的，目的是以特定方式中和它們。進(jìn)行的分析表明，具有疏水側(cè)和另一個(gè)帶正電側(cè)的螺旋肽非常適合這種類型的活性。這些試驗(yàn)使研究人員能夠鑒定出三種具有抗聚集活性的分子：除了人類分子之外，還鑒定了細(xì)菌中存在的第二種肽和第三種人工制造的分子。

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除了代表帕金森病和其他突觸核蛋白病理的可能治療途徑外，研究中鑒定的分子是其診斷的有希望的工具，因?yàn)樗鼈兛梢詤^(qū)分功能性和毒性 α-突觸核蛋白種類。

“到目前為止，還沒(méi)有分子能夠選擇性和有效地識(shí)別有毒的 α-突觸核蛋白聚集體；我們?cè)谶@些問(wèn)題上提出的肽是獨(dú)一無(wú)二的，因此具有作為診斷和預(yù)后工具的巨大潛力，”BIFI-UniZar 研究員、研究協(xié)調(diào)員 Nunilo Cremades 說(shuō)。

在這項(xiàng)研究中，計(jì)算分析了超過(guò) 25,000 種人類肽，并應(yīng)用了單分子光譜學(xué)方法以及蛋白質(zhì)工程，以及使用有毒低聚物的體外細(xì)胞培養(yǎng)。

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