小鼠心臟（紅色）的橫截面顯示了在研究人員將帶有基因的病毒注入小鼠靜脈后，基因療法將鈉離子通道基因（青色）傳遞到目標(biāo)心臟細(xì)胞的效果如何。圖片來(lái)源：杜克大學(xué)吳天宇

第一種促進(jìn)活體哺乳動(dòng)物心臟細(xì)胞電激發(fā)的方法可能會(huì)導(dǎo)致針對(duì)各種心臟病的新基因療法。

杜克大學(xué)的生物醫(yī)學(xué)工程師已經(jīng)展示了一種基因療法，可以幫助活體小鼠的心肌細(xì)胞電激活。該方法首次展示了這種方法，其特點(diǎn)是設(shè)計(jì)了編碼鈉離子通道的細(xì)菌基因，并可能治療各種電性心臟病和疾病的療法。

結(jié)果于 2022 年 2 月 2 日在線發(fā)表在《自然通訊》雜志上。

杜克大學(xué)生物醫(yī)學(xué)工程教授 Nenad Bursac 說(shuō)：“我們能夠提高心肌細(xì)胞啟動(dòng)和傳播電活動(dòng)的能力，這是藥物或其他工具難以實(shí)現(xiàn)的?！?“我們用于在小鼠心肌細(xì)胞中傳遞基因的方法先前已被證明可以持續(xù)很長(zhǎng)時(shí)間，這意味著它可以有效地幫助那些難以正常跳動(dòng)的心臟。”

鈉離子通道是電興奮細(xì)胞（如心臟或腦細(xì)胞）外膜中的蛋白質(zhì)，可將電荷傳輸?shù)?a href="/solutions/cell-mb/" title="細(xì)胞" target="_blank" >細(xì)胞中。在心臟中，這些通道告訴肌肉細(xì)胞何時(shí)收縮并傳遞指令，以便器官將血液作為一個(gè)有凝聚力的單元泵送。然而，受損的心臟細(xì)胞，無(wú)論是來(lái)自疾病還是創(chuàng)傷，通常都會(huì)失去全部或部分傳輸這些信號(hào)并參與其中的能力。

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當(dāng)心肌細(xì)胞不能以一致、有序的方式傳輸電信號(hào)以泵送血液時(shí)，就會(huì)發(fā)生心律失常。左邊的視頻顯示了心動(dòng)過(guò)速混亂中的心律失常細(xì)胞，而右邊的視頻顯示了用新基因療法治療的細(xì)胞表現(xiàn)正常，因?yàn)樗鼈兏y擺脫正常的心跳活動(dòng)。圖片來(lái)源：杜克大學(xué)吳天宇

研究人員可以用來(lái)恢復(fù)這種功能的一種方法是基因治療。通過(guò)傳遞負(fù)責(zé)產(chǎn)生鈉通道蛋白的基因，該技術(shù)可以在患病細(xì)胞中產(chǎn)生更多的離子通道，以幫助提高它們的活性。

不幸的是，在哺乳動(dòng)物中，鈉通道基因太大而無(wú)法適應(yīng)目前用于人類現(xiàn)代基因治療的病毒。為了解決這個(gè)問(wèn)題，Bursac 和他的實(shí)驗(yàn)室轉(zhuǎn)而使用更小的基因來(lái)編碼細(xì)菌中類似的鈉離子通道。雖然這些細(xì)菌基因與人類基因不同，但自從數(shù)億年前多細(xì)胞生物與細(xì)菌分化以來(lái)，進(jìn)化在通道設(shè)計(jì)中保留了許多相似之處。

幾年前，Bursac 實(shí)驗(yàn)室的前博士生、現(xiàn)在為 Fujifilm Diosynth Biotechnologies 工作的 Hung Nguyen 對(duì)這些細(xì)菌基因進(jìn)行了突變，以便它們編碼的通道可以在人體細(xì)胞中變得活躍。在新的工作中，在讀博士生吳天宇進(jìn)一步優(yōu)化了基因的內(nèi)容，并將它們與專門限制通道產(chǎn)生于心肌細(xì)胞的“啟動(dòng)子”相結(jié)合。然后，研究人員通過(guò)將載有細(xì)菌基因的病毒輸送到小鼠的靜脈中以在全身傳播來(lái)測(cè)試他們的方法。

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“我們努力尋找鈉離子通道實(shí)際形成的位置，并且正如我們所希望的那樣，我們發(fā)現(xiàn)它們只進(jìn)入心房和心室內(nèi)心臟的工作肌肉細(xì)胞，”吳說(shuō)?！拔覀冞€發(fā)現(xiàn)它們并沒(méi)有最終出現(xiàn)在產(chǎn)生心跳的心臟細(xì)胞中，我們也想避免這種情況?！?/p>

這張單個(gè)小鼠心肌細(xì)胞的詳細(xì)圖像顯示，在研究人員通過(guò)注射到小鼠靜脈中進(jìn)行治療后，其細(xì)胞膜表達(dá)了新的鈉離子通道基因（洋紅色）。圖片來(lái)源：杜克大學(xué)吳天宇

這種基因治療方法只在細(xì)胞內(nèi)傳遞額外的基因；它不會(huì)試圖以任何方式切除、替換或重寫現(xiàn)有的DNA。科學(xué)家們認(rèn)為，這些類型的傳遞基因利用現(xiàn)有的生化機(jī)制制造蛋白質(zhì)，同時(shí)在細(xì)胞內(nèi)自由漂浮。先前使用這種病毒基因傳遞方法的研究表明，移植的基因應(yīng)該保持活躍多年。

作為概念驗(yàn)證，在實(shí)驗(yàn)室環(huán)境中對(duì)細(xì)胞進(jìn)行的測(cè)試表明，這種治療可以提高電興奮性，足以防止心律失常等人類異常。在活小鼠體內(nèi)，結(jié)果表明鈉離子通道在心臟中是活躍的，顯示出興奮性提高的趨勢(shì)。然而，需要進(jìn)一步的測(cè)試來(lái)衡量整個(gè)心臟水平的改善程度，以及是否足以挽救受損或患病心臟組織的電功能，以用作可行的治療方法。

展望未來(lái)，研究人員已經(jīng)確定了在初步臺(tái)式研究中效果更好的不同細(xì)菌鈉通道基因。該團(tuán)隊(duì)還與杜克大學(xué)生物醫(yī)學(xué)工程教授 Craig Henriquez 和杜克兒科研究學(xué)者計(jì)劃主任 Andrew Landstrom 的實(shí)驗(yàn)室合作，測(cè)試這些基因在模擬人類心臟的小鼠模型中恢復(fù)心臟功能的能力疾病。

“我認(rèn)為這項(xiàng)工作真的很令人興奮，”布爾薩克說(shuō)?！拔覀円恢痹诶么笞匀粩?shù)十億年前創(chuàng)造的東西來(lái)幫助人類治療現(xiàn)代疾病?！?/p>

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