ORNL 研究人員發(fā)現(xiàn)，木瓜蛋白酶樣蛋白酶（橙色）可以多種方式和形狀與人類干擾素刺激的基因 15 蛋白（藍色）結合。圖片來源：ORNL/Jill Hemman

雖然所有病毒都有一些對抗人體免疫系統(tǒng)的方法，但科學家們一直在研究SARS-CoV-2冠狀病毒（導致COVID-19全球大流行的原因）如何逃避人類的免疫系統(tǒng)。

現(xiàn)在，在美國能源部 (DOE) 橡樹嶺國家實驗室 (ORNL) 工作的科學家們揭示了病毒中的一種關鍵蛋白質(zhì)（木瓜蛋白酶樣蛋白酶，或“PLpro”）如何連接形成配對的分子細節(jié)。 -結構或“復合物”，具有一種名為干擾素刺激基因 15 (ISG15) 的人類蛋白質(zhì)。PLpro 從其他人類細胞蛋白中去除 ISG15，以幫助 SARS-CoV-2 逃避免疫反應。了解這兩種蛋白質(zhì)如何相互作用有助于開發(fā)治療藥物，以防止其形成并使人的免疫系統(tǒng)更好地對抗入侵的病毒。

研究結果發(fā)表在《物理化學快報》雜志上，題為“SARS-CoV-2木瓜蛋白酶與人類干擾素刺激基因15蛋白相互作用中的構象動力學”?。

“在病毒感染的人體細胞中，來自 SARS-CoV-2 病毒的 PL??pro 傾向于尋找并結合 ISG15 蛋白，這是細胞免疫反應的關鍵組成部分，”該組織的負責人 Hugh O'Neill 說。 ORNL 的生物設施小組和實驗室結構分子生物學中心主任?！爱?PLpro 與 ISG15 結合時，它會導致 ISG15 改變形狀。關鍵發(fā)現(xiàn)是 ISG15 在綁定到 PLpro 時可以呈現(xiàn)多種形狀?！?/p>

在 ORNL 的高通量同位素反應堆 (HFIR) 中使用小角中子散射 (SANS)，研究人員能夠研究復合物發(fā)生時的變化。

“我們通過制備 PLpro 增強了 PLpro 和 ISG15 之間的對比度，其中許多氫原子被氘原子取代，”生物氘化專家 Kevin Weiss 說。“中子與氘原子的相互作用不同，因此這有助于我們更好地區(qū)分這兩種蛋白質(zhì)。

“我們使用中子分析溶液中的復合物，這可以更好地模擬人體的實際生理環(huán)境，”O(jiān)RNL 第二目標站儀器系統(tǒng)科學和技術經(jīng)理 Leighton Coates 說?！斑@使我們能夠研究復合體不斷變化的形狀，這是其他技術無法掌握的?！?/p>

新研究： 光學顯微鏡的維護保養(yǎng)

“我們從實驗中獲得的信息增加了我們對病毒如何工作的了解，并將使我們能夠建立更準確的計算機模型供其他科學家使用，”主要作者和 ORNL 博士后研究員 Wellington Leite 說?！?a href="/products/microscope/0-0-0-0-2129" title="研究" target="_blank" >研究人員將能夠使用該模型在 ISG15 上快速搜索 PLpro 連接的站點，然后嘗試阻止這些站點?！?/p>

勞倫斯伯克利國家實驗室（伯克利實驗室）的生物化學家科學家 Susan Tsutakawa 在伯克利實驗室的高級光源同步加速器上獲得了 PLpro-ISG15 復合物的小角 X 射線散射（SAXS）數(shù)據(jù)?！霸?SAXS 研究中，我們可以通過將 SAXS 與尺寸排阻色譜相結合來分離樣品中的不同復合物，同時獲得復合物整體配置的更高分辨率數(shù)據(jù)，以補充揭示單個組分構象的 SANS 研究在綜合體中，”蔦川說。

VMB2100A研究用三目電腦型生物顯微鏡

該團隊計劃對這種類型的生物復合物進行額外的實驗，以檢查小分子如何阻止 PLpro 與 ISG15 的結合。

參考：Wellington C. Leite、Kevin L. Weiss、Gwyndalyn Phillips、Qiu Zhang、Shuo Qian、Susan E. Tsutakawa、Leighton Coates 和 Hugh O'Neill，2021 年 6 月 10 日，物理化學快報雜志。
DOI: 10.1021/acs.jpclett.1c00831

這項研究得到了 DOE 國家虛擬生物技術實驗室的支持，該實驗室由 DOE 國家實驗室組成，由冠狀病毒 CARES 法案提供資金。美國能源部科學辦公室、伯克利實驗室的分子生物物理學和綜合生物成像部以及 ORNL 的結構分子生物學中心提供了額外的支持。

HFIR 是美國能源部科學辦公室用戶設施。UT-Battelle LLC 為 DOE 科學辦公室管理 ORNL?？茖W辦公室是美國物理科學基礎研究的最大支持者，致力于解決我們這個時代最緊迫的一些挑戰(zhàn)。

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