垂死細胞保護其鄰居以維持組織完整性的藝術渲染。由不協(xié)調的細胞死亡產(chǎn)生的上皮孔洞以紫色顯示。圖片來源：? Institut Pasteur / Léo Valon et Romain Levayer

經(jīng)歷細胞死亡的細胞保護它們的鄰居以維持組織完整性。

為了實現(xiàn)組織更新，人體組織不斷消除數(shù)百萬個細胞，而不會危及組織的完整性、形態(tài)和連接性。維持這種完整性所涉及的機制仍然未知。巴斯德研究所和 CNRS 的科學家最近揭示了一種新工藝，該工藝允許被淘汰的細胞暫時保護其鄰居免受細胞死亡，從而保持組織完整性。這種保護機制至關重要，如果被破壞，可能會導致暫時失去連接?？茖W家們觀察到，當該機制被停用時，幾個相鄰細胞的同時消除會損害組織完整性。這種缺乏完整性可能是導致慢性炎癥的原因。研究結果發(fā)表在《發(fā)育細胞》雜志上2021 年 6 月 2 日。

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人類上皮是存在于身體多個部位（如表皮和內部黏膜）的組織。它們由作為物理和化學屏障的連續(xù)細胞層組成。這個角色不斷受到外部環(huán)境和自身更新的考驗。組織更新涉及通過細胞分裂形成新細胞和消除死細胞。在涉及大量消除細胞的情況下，調節(jié)上皮細胞維持其完整性的能力的機制仍然知之甚少，盡管這種情況在胚胎發(fā)生或成體組織的維持過程中經(jīng)常發(fā)生。例如，成人腸道中每天可以消除超過 100 億個細胞。

巴斯德研究所和 CNRS 的科學家們著手通過使用果蠅（或醋蠅）來確定涉及上皮完整性的機制以及可能影響上皮連通性的條件，果蠅是一種在實驗室中研究的具有與人類相似的上皮結構的生物。

研究小組使用蛋白質敏感的熒光標記物揭示，當一個細胞死亡時，EGFR-ERK 通路——一種以參與細胞存活調節(jié)而聞名的細胞激活信號通路——在鄰近細胞中被暫時激活?？茖W家們觀察到 EGFR-ERK 通路的激活可以保護鄰近細胞免于細胞死亡約一小時，從而防止同時消除一組細胞?！拔覀円呀?jīng)知道這條通路在調節(jié)上皮組織中的細胞存活方面起著關鍵作用，但我們驚訝地發(fā)現(xiàn)細胞之間的這種保護動態(tài)，”巴斯德研究所細胞死亡和上皮穩(wěn)態(tài)部門負責人 Romain Levayer 評論道。該研究的最后一位作者。

果蠅蛹上皮顯示細胞輪廓（灰色）和 EGFR-ERK 通路的報告基因（黃色/紫色漸變）。圖片來源：? Institut Pasteur / Romain Levayer et Léo Valon

科學家們的研究還表明，抑制這種保護機制會對上皮組織產(chǎn)生巨大影響：細胞消除變得隨機，相鄰細胞可以同時被消除，導致連接性反復喪失。在正常情況下，當沒有故意抑制 EGFR-ERK 通路時，即使大量細胞被消除，上皮組織中也不會觀察到相鄰細胞群的消除。

通過使用一種新的光遺傳學工具，可以在時間和空間上控制細胞死亡并繞過保護機制，科學家們證實，當相鄰細胞同時被消除時，上皮完整性受到損害。“令人驚訝的是，上皮組織對消除細胞的空間分布高度敏感。盡管它可以承受大量細胞的消除，但如果同時消除三個相鄰細胞，上皮完整性就會受到影響。學習。

科學家們的觀察證實，組織需要發(fā)展防止鄰近細胞群消失的機制?！斑@些觀察結果很重要，因為它們說明了生物組織令人難以置信的自組織能力，這種特性使它們能夠承受壓力條件。所以不需要指揮者來安排細胞應該在何時何地死亡。一切都基于相鄰小區(qū)之間的高度本地化通信，”Romain Levayer 補充道。

這個過程似乎在進化過程中得到了保護。瑞士伯爾尼大學Olivier Pertz 領導的研究小組在人類細胞系中獨立發(fā)現(xiàn)了基于局部 EGFR-ERK 激活的相同保護機制（結果發(fā)表在同一期刊上2）。另一項研究的結果表明，這種保護機制在相隔數(shù)億年的物種之間是保守的，表明它是一種相對普遍的機制。

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未來的研究將揭示這種細胞死亡協(xié)調機制的破壞和上皮組織中連接性的反復喪失是否可能是慢性炎癥的根源之一，慢性炎癥是導致目前全球主要死亡原因之一的各種疾病的一種現(xiàn)象。

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